Relación de las variantes rs1427407, rs766432, rs11886868 y rs4671393 del gen BCL11A con los niveles de expresión de BCL11A y la concentración de su proteína soluble en pacientes con cáncer de mama

Abstract

Antecedentes: Múltiples estudios se han enfocado en los genes del control de la proliferación celular, donde el análisis de los oncogenes relaciona variaciones de BCL11A con los diferentes tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama. Estos reportes indican que la presencia de variaciones en el gen BCL11A alteran los niveles fisiológicos del transcrito primario y las concentraciones de la proteína producida, lo que produce la inhibición de p53, favoreciendo el desarrollo de neoplasias mamarias. Las variantes rs1427407, rs766432, rs11886868 y rs4671393 del gen BCL11A se han catalogado como las de mayor relevancia en relación a los niveles de expresión en otras enfermedades. Sin embargo, al día de hoy no existen reportes que relacionen a las variantes antes mencionadas con el cáncer de mama en ninguna población, por lo tanto, la tipificación de estas variantes, la medición de la expresión de BCL11A y los niveles de su proteína soluble en una población determinada, proporcionarían información necesaria para establecer un biomarcador de riesgo o pronóstico para el cáncer de mama. Objetivo: Relacionar las variantes rs1427407, rs766432, rs11886868 y rs4671393 del gen BCL11A con los niveles de expresión del gen y la concentración de su proteína soluble en pacientes con cáncer de mama. Material y métodos: Se captaron 146 pacientes con cáncer de mama y 148 individuos de la población general, a ambos grupos se les realizó la tipificación de las variantes por medio de PCR-RFLP. Se cuantificó la concentración de la proteína soluble por ELISA, en 117 pacientes y 102 individuos de referencia. Posteriormente se determinó la expresión relativa de BCL11A por qPCR en 31 tejidos mamarios cancerígenos y 6 tejidos mamarios sanos. Resultados: Se encontró asociación de protección contra la enfermedad poseer el alelo T y genotipo CT en la variante rs11886868 (p=5.3x10-8 y 1.0x10-15 respectivamente), así mismo la inferencia y análisis de haplotipos demostraron diversos efectos de protección y riesgo para el cáncer de mama en su totalidad y con los fenotipos moleculares de la enfermedad. Por otro lado, la concentración soluble de BCL11A se observó incrementada en los pacientes (p=0.001) y en particular para los fenotipos Luminal A (p=0.042), HER2+ (p=0.010) y Triple Negativo (p=0.022). No se observó relación entre los genotipos o haplotipo con la concentración proteica. La expresión relativa de BCL11A no arrojo diferencias en la comparación entre tejido sano y cancerígeno. La concentración de mRNA de BCL11A según el fenotipo molecular se aprecia disminuida para Luminal B (p=0.022) y no se encontró genotipo de alta producción ni correlación entre la concentración relativa del mRNA y la concentración de la proteína soluble.

XIII Conclusiones: No se encontró asociación para las variantes rs1427407, rs766432 y rs4671393 en modelos alélicos o de herencia con el cáncer de mama. Existe evidencia significativa para asociar la variante rs11886868 y al haplotipo formado por rs1427407, rs766432, rs11886868 y rs4671393 con el cáncer de mama. Además, se evidenció diferencia en la concentración proteica de BCL11A entre pacientes y subtipos moleculares con la población de referencia. Se demostró expresión relativa del mRNA disminuida en los pacientes con fenotipo molecular Luminal B.