DEMENCIA NO VASCULAR DE INICIO TEMPRANO AUTOSÓMICO DOMINANTE EN EL ESTADO DE JALISCO: CARACTERIZACIÓN CLÍNICA Y MOLECULAR DE LA MUTACIÓN PSEN1 c.1292C>A Y EL EFECTO DE LA VARIANTE APOEε4.

Abstract

Título: Demencia no vascular de inicio temprano autosómico dominante en el estado de Jalisco: caracterización clínica y molecular de la mutación PSEN1 c.1292C>A y el efecto de la variante APOEε4. Antecedentes: Asociado con la acumulación de formas insolubles de amilode-β en placas de espacios extracelulares y paredes de vasos sanguíneos, así como la agregación de proteína tau en ovillos neurofibrilares en las neuronas, la enfermedad de Alzheimer es una demencia degenerativa, progresiva y no remitente que incluye un conjunto de enfermedades de etiología monogénica, así como otras de etiología compleja. Con una incidencia anual de 6.3 por cada 100,000 habitantes, la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano se considera la demencia degenerativa más común en menores de 65 años, suele ser de etiología monogénica y presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Se han identificado a tres genes como los principales causantes de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano: APP, PSEN1 y PSEN2. El presente proyecto se enfoca en una mutación en el gen PSEN1, que afecta la actividad de la γ-secretasa, un complejo heterotetramérico en donde las presenilinas fungen como subunidad catalítica en la escisión del péptido amiloide-β y llevan a una producción aumentada del péptido Aβ42 sobre la forma Aβ40. La exposición de las neuronas al aumento de la razón Aβ42/40, lleva a su acumulación en forma de placas insolubles características de la enfermedad. En el año 2006 Yescas et al., encontraron la mutación c.1292 C>A en el exón 12 de PSEN1 en 12 familias originarias de Jalisco, sugiriendo un efecto fundador en la región. En complemento con el efecto causal de la mutación antes descrita, se analizan polimorfismos del gen APOE. Éste último ha sido ampliamente descrito como un locus de susceptibilidad genética para Alzheimer, tanto en casos familiares como esporádicos. Objetivo: Caracterizar clínicamente y molecularmente a los pacientes con demencia de inicio temprano no vascular autosómico dominante en el estado de Jalisco e identificar portadores de la mutación c.1292 C>A en el gen PSEN1 y el efecto de la variante APOE ε4. Material y métodos: Los pacientes fueron evaluados en la consulta de genética CMNO-IMSS por presentar Demencia familiar de inicio temprano. Se realizó una historia clínica y árbol genealógico. Al encontrar un patrón de herencia autosómico dominante y características de la enfermedad de Alzheimer, se buscó la mutación c.1292C>A por secuenciación Sanger y la variante APOE mediante enzimas de restricción. El análisis de datos se realizó mediante estadística descriptiva, comparaciones de dos poblaciones y regresiones múltiples para los datos clínicos. Resultados: Se encontró la mutación c.1292C>A en un total de 46 casos índice con clínica de EAIT. A través de genealogías, se identificaron 301 parientes afectados, 195 de los cuales ya habían fallecido. Adicionalmente se identificaron 560 descendientes con un riesgo del 50% de portal la mutación y 345 en riesgo potencial. Se realizó una fenotipificación sistemática en 39 pacientes. La edad de inicio promedio fue de 42.5 ±3.9 años, no hubo diferencias significativas por sexo de los pacientes. Se observó una importante heterogeneidad clínica, con altas frecuencias de paraparesia espástica, trastornos de lenguaje y síntomas neuropsiquiátricos.